Karla Abreu es una joven actriz y cantante muy exitosa, pero siente que su carrera está estancada, necesita un cambio de vida. Por eso, le informa a Miriam, su representante, la decisión de retirarse algún tiempo después de cumplir con un último contrato. Miriam teme que deje de ser una mina de oro y que se entere de que lleva años robándole.

Al no querer dejar de explotar la imagen de Karla, Miriam, en complicidad con Fernando, su amante, decide matarla después del último concierto, contratado en un lugar llamado Zacatillo, pueblo pintoresco en el que habitan personajes con historias muy divertidas. Ahí, Karla conoce a Gabriel, médico del pueblo y empresario de la empacadora de truchas del lugar, ambos sienten una gran atracción, pero ella se entera de que Gabriel está comprometido con Adriana.

Karla regresa a su vida normal y Miriam le propone un viaje en velero para que descanse, pero su plan es que en el trayecto, Meliton, trabajador incondicional de Miriam, la desaparezca. Él y su novia Laura intentan arrojarla al mar, pero antes, Laura se queda con uno de los anillos de Karla.

Por su torpeza, ambos caen al agua y terminan siendo atacados por tiburones, quedando Karla a la deriva en medio del océano. Las autoridades encuentran la mano de Laura con el anillo de Karla, Miriam lo reconoce y dan por muerta a Karla.

Miriam y Fernando se disponen a sacarle provecho a su muerte con la edición de sus grandes éxitos y una película sobre su vida. Karla aparece y se entera que Miriam fue quien planeo su muerte, adopta una nueva imagen y el nombre de Sara Villegas, para evitar que la reconozcan y decide esconderse en Zacatillo.

Abundio, tío de Gabriel y presidente municipal, le da trabajo a Karla como asistente de Gabriel en el dispensario del pueblo. Gabriel sin saber que se trata de Karla, vuelve a sentirse atraído, nadie en el pueblo la reconoce y todos le toman aprecio. Karla descubre que Gabriel es el hombre que ha soñado: sencillo y de gran corazón, además de ser protector de animales.

Miriam aprovecha su relación con Zorayda, ex vedette y primera dama del pueblo, para filmar la película sobre la vida de Karla en Zacatillo, al enterarse, Karla se siente amenazada por la posibilidad de ser descubierta por Miriam y que nuevamente intente acabar con ella.

Esto, solo es el comienzo de muchas historias que encierra “Zacatillo… Un lugar en tu Corazón”.